조현병 환자에서 아미설프라이드의 치료반응과 도파민 D3 수용체 유전자다형성의 연관성

Abstract

아미설프라이드는 benzamide계 비전형항정신병약물로서도파민 D2/D3 수용체에 선택적으로 작용하는 길항제이다. 종전 보고된 연구들에 따르면 아미설프라이드는 조현병의 급성정신병적 삽화를 호전시키는 데 있어서 할로페리돌보다 효과적이고 올란자핀과 리스페리돈과는 유사한 효능을 보였다.1-4) 국제적으로 항정신병약물의 효능과 유용성을 평가하기 위해 수행된 EUFEST 연구에서도 아미설프라이드는 가장 효과적이고 유용한 항정신병약물 중 하나라는 것이 입증되었다.5) 또한아미설프라이드의 일차성음성증상에 대한 치료효과를 보는연구에서도 위약과 전형항정신병약물보다 우수한 치료효과를 보였다.1)2)6)7)아미설프라이드가 조현병 환자들의 증상호전에 가장 효과적인 약물 중 하나이고 과거에 비해 많은 항정신병약물의 개발과 발전이 이루어졌지만, 아직도 많은 환자들의 치료반응은만족스럽지 못하다. 이러한 치료효과 부족과 약물부작용 때문에 많은 환자들이 잔류증상을 가지고 생활하거나 약물을 중단하거나 변경하기도 한다. 또한, 조현병 환자에 대한 항정신병약물의 선택에 있어서 큰 고민 중에 하나는 임상적 치료반응과부작용에 있어서 개인차가 크다는 것과 치료반응 여부를 판정할 때까지 8주 가량의 시간이 소요되며 투약 전에는 미리 예측할 수가 없다는 것이다. 이러한 이유로 항정신병약물의 치료효과와 부작용에 대한많은 약물유전체연구가 이루어졌으며 특히 도파민수용체 유전자에 대해서는 다수의 유의한 결과들이 보고되었다. 도파민D3 수용체(dopamine receptor D3, 이하 DRD3)는 1990년에복제되어 도파민 D2 수용체아형으로 분류되었다.8) DRD3는주로 변연계에 분포하며 항정신병약물에 높은 친화도를 가지고 있어 조현병의 병태생리와 연관이 깊다고 보고되었다.8)9) DRD3유전자는 3번 염색체의 장완(3q13.3)에 위치하고 있으며 다섯 개의 엑손(exon)을 포함하고 있다. 1번 엑손에 위치하는 Ser-9Gly 유전자다형성(rs6280)이 뇌에서의 DRD3 농도의 변화를유발한다고 보고되었고,10) 항정신병약물의 치료반응과 DRD3유전자의 연관성에 대한 약물유전체연구는 거의 대부분 이 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, 이하 SNP)에집중되었다. 현재까지 20여 개의 연관연구들이 rs6280 SNP과 항정신병약물의 치료반응에 대해 분석하였고 클로자핀과 리스페리돈의 치료반응과의 연관성에 대해 가장 많은 연구들이 이루어져왔다. 한 메타분석에서 Ser 대립유전자(allele)가 전형항정신병약물에 대한 좋은 반응과 연관된다고 보고되었으나11) 최근 클로자핀 치료반응과의 연관성에 대한 연구에서는 비반응군에서 Ser 대립유전자와 Ser/Ser 유전자형(genotype)이 보다 흔하다고 보고12)하여 일관되지 않은 연구결과를 보이고 있다. rs905568 SNP은 5’-untranslated region(UTR), zinc-finger protein 80 유전자의 downstream region에 위치하고 있고지연성운동장애와의 연관성이 일관되게 보고된 SNP로,13) 항정신병약물의 치료반응에 대해서도 많은 연구자들이 관심을 가져왔다. Hwang 등12)은 clozapine의 치료반응과 rs905568의연관성 분석에서 유의한 결과는 보고하지 않았으나 Brief Psychiatric Rating Scale 양성점수의 변화에 다소 차이가 나는 경향성을 보여 rs905568는 여전히 유망한 SNP으로 고려되고있다. 현재까지 항정신병약물의 치료반응에 대한 유전연구에 대해서는 한국인에서 이루어진 연구는 매우 적고 세계적으로도아미설프라이드와의 연관연구는 거의 없는 실정이다. 그러나,아미설프라이드의 임상적 유용성과 도파민에 선택적으로 작용하는 약물학적 특성을 볼 때 이에 대한 연구가 매우 중요할것으로 생각된다. 본 연구의 목적은 DRD3 유전자 rs6280과 rs905568의 유전자다형성과 아미설프라이드의 치료반응의 연관을 연구하는 것이다.